1. Įvadas
Žinduolių senėjimas paprastai yra susijęs su žarnyno homeostazės sutrikimu ir mitochondrijų DNR (mtDNR) mutacijų kaupimu. Didelės naštos mtDNR mutacijos lemia NAD+ išeikvojimą ir suaktyvina transkripcijos faktoriaus ATF5 priklausomą UPRmt, o tai savo ruožtu skatina ir sustiprina žarnyno senėjimo fenotipą. Papildant NAD+ pirmtaku NMN, šį žarnyno senėjimo fenotipą galima tam tikru mastu išgelbėti, kaip rodo žarnyno organoidų diferenciacijos atsigavimas ir padidėjęs žarnyno kamieninių ląstelių skaičius.
2. NAD+ išeikvojimas žarnyno senėjimo metu, kurį sukelia mtDNR mutacijos
Mut/Mut*** žarnyne yra NADH/NAD+ redokso sutrikimas, pasireiškiantis praturtintu NADH dehidrogenazės komplekso surinkimo keliu. Transfekuojant žarnyno kriptos ląsteles SoNar (NADH/NAD+ jutikliu), Mut/Mut*** pelėms pastebimas didesnis NADH/NAD+ santykis, o tai rodo sutrikusį redokso potencialą. Taip pat, pertransfekavus žarnyno kriptos ląsteles FiNad (NAD+ jutikliu), Mut/Mut*** ląstelėse aptinkama mažiau NAD+ kiekio. Visi šie rezultatai atspindi NAD+ žarnyno senėjimo išeikvojimą, kurį sukelia mtDNR mutacijos.
Pastaba: mtDNR mutacijos skirstomos į keturis tipus: nereikšmingos (WT/WT), mažos (WT/WT*), vidutinės (WT/Mut**) ir didelės (Mut/Mut***).
3. Ryšys tarp mtDNR mutacijų kiekio ir fiziologinio žarnyno senėjimo
Senstančios pelės žarnyno plonajai žarnai būdingas sumažėjęs žarnyno kriptų skaičius, padidėjęs gaurelių ilgis, didesnė CDKN1A/p21 (gerai žinomo senėjimo žymeklio) ekspresija ir trumpesnis telomerų ilgis, kurį lydi mtDNR mutacijų kaupimasis, pirmiausia žemo dažnio (mažiau nei 0,05) taškinės mutacijos.
4. LONP1 baltymas kaip žarnyno senėjimo žymeklis, kurį sukelia susikaupusios mtDNR mutacijos
Mitochondrijų išskleisto baltymo atsakas (UPRmt) aktyvuojamas dėl įvairių mitochondrijų stresų, įskaitant baltymų disbalansą tarp mitochondrijų ir branduolio, taip pat sutrikusį mitochondrijų baltymų transportą. UPRmt požymiai yra padidėjęs LONP1, HSP60 ir ClpP baltymų ekspresijos lygis. Pažymėtina, kad tik LONP1 baltymas yra specialiai padidintas senstant UPRmt aktyvacijai, kurią sukelia susikaupusios mtDNR mutacijos, kurios gali būti kandidatas į žarnyno senėjimą.
5. NAD+ vaidmuo žarnyno senėjimui, kurį sukelia padidėjusios mtDNR mutacijos.
NAD+ papildymas in vivo palengvina plonosios žarnos senėjimo fenotipus, kuriuos sukelia mtDNR mutacijų našta, ir gelbsti sumažėjusį kolonijų formavimosi efektyvumą Mut/Mut*** žarnyno organoiduose. Nuo NAD+ priklausomas UPRmt, kurį sukelia mtDNR mutacijos, reguliuoja žarnyno senėjimą. Šie duomenys taip pat rodo, kad NAD+ išeikvojimas veikia kaip pagrindinis žarnyno senėjimo, kurį sukelia susikaupusios mtDNR mutacijos, tarpininkas.
6. NAD+ vaidmuo signaliniuose keliuose, reguliuojančiuose žarnyno senėjimą, kurį sukelia padidėjusios mtDNR mutacijos
NAD+ papildymas gelbsti Foxl1 mažinimą ir Notch1 padidėjimą Mut/Mut*** pelėms, o tai rodo, kad mtDNR mutacijų našta gali reguliuoti nišinių ląstelių funkciją ar skaičių per NAD+ išeikvojimą. Be to, NAD+ išeikvojimas, kurį sukelia padidėjusi mtDNR mutacijų našta, sukelia LGR5 teigiamų žarnyno ląstelių mažėjimą dėl Wnt/β-katenino kelio sutrikimo.
7. Išvada
NAD+ papildymas yra reikšmingas žarnyno homeostazės reguliavimui, atliekantis svarbų vaidmenį gelbėjant žarnyno senėjimo fenotipą, kurį sukelia susikaupusios mtDNR mutacijos.
Nuoroda
Yang, Liang ir kt. "Nuo NAD+ priklausomas UPRmt aktyvavimas yra žarnyno senėjimo, kurį sukelia mitochondrijų DNR mutacijos, pagrindas". Gamtos komunikacijos t. 15,1 546. 2024 m. sausio 16 d., doi:10.1038/s41467-024-44808-z
Apie BONTAC
BONTAC yra aukštųjų technologijų įmonė, įkurta 2012 m. liepos mėn. BONTAC integruoja mokslinius tyrimus ir plėtrą, gamybą ir pardavimą, kurių pagrindas yra fermentų katalizės technologija, o pagrindiniai produktai – kofermentas ir natūralūs produktai. BONTAC turi daugiau nei 160 vidaus ir užsienio patentų, pirmaujančių kofermentų ir natūralių produktų pramonėje. BONTAC turi didelę mokslinių tyrimų ir plėtros patirtį bei pažangias technologijas NAD ir NMN biosintezėje. Čia galima užtikrinti aukštą produktų kokybę ir stabilų tiekimą.
Atsakomybės apribojimas
Šis straipsnis yra pagrįstas nuoroda akademiniame žurnale. Atitinkama informacija pateikiama tik dalijimosi ir mokymosi tikslais ir nereiškia jokių medicininių patarimų. Jei yra kokių nors pažeidimų, prašome kreiptis į autorių dėl ištrynimo. Šiame straipsnyje išreikštos nuomonės neatspindi BONTAC pozicijos.