Kaip suderinti NMN kaupimosi sukeltą aksoninę degeneraciją su senėjimą stabdančiu NMN poveikiu

1. Įvadas

NAD pirmtakasnikotinamido mononukleotidas (NMN)teigiamai veikia senėjimą, tačiau pernelyg didelisNMNkaupimasis gali sukelti aksonų degeneraciją. Kaip suderinti NMN senėjimą stabdantį poveikį su aksonų degeneracija, kurią sukelia NMN kaupimasis, vis dar yra iššūkis. Šiame tyrime vyksta preliminari diskusija šiuo klausimu.

2. Aksonų degeneracijos apibrėžimas ir patologiniai pokyčiai

Aksoninė degeneracija reiškia degeneracinius aksono pokyčius, atsirandančius dėl tiesioginio pirminio pažeidimo arba dėl tokių ligų kaip neuronų medžiagų apykaitos sutrikimai, kurie yra dažnas patologinis nervų sistemos pokytis. Patologiniai pokyčiai po aksonų pažeidimo yra aksonų patinimas, lūžis, atitraukimas ir atrofija.

3. Ryšys tarp NMN ir sterilaus alfa bei TIR motyvo, kuriame yra 1 (SARM1)

SARM1 yra daugiafunkcinis fermentas, turintis bazių mainų aktyvumą, galintis suskaidyti nikotinamido adenino dinukleotidą (NAD) į adenozino difosfato ribozę (ADPR), ciklinę adenozino difosfato ribozę (cADPR) ir nikotinamidą (NAM). Daug įrodymų atspindi, kad degeneracinis fermentas SARM1 bus prijungtas prie NMN ir bus aktyvuotas. Taigi, nepavykus pakankamo NMN pavertimo NAD, gali atsirasti toksiškas NMN kaupimasis ir aksonų degeneracija.

4. Specifinis aksonų degeneracijos kelias

NMN sukelia aksonų degeneraciją tik esant SARM1, todėl toksinis kaupimasis yra bendras aksonų mirties kelias. Pažymėtina, kad nikotinamido mononukleotideadeniliniltransferazės (NMNATs) atlieka platesnį specifinį skyriaus reguliavimo vaidmenį SARM1 veikloje. Pavyzdžiui, NMNAT2 išeikvojimas yra susijęs su SARM1 aktyvacija aksonuose.

Trumpai tariant, NMNAT2 išeikvojimas gali sukelti NMN kaupimąsi. Tada NMN jungiasi prie pro-degeneracinio baltymo SARM1 ir jį suaktyvina, todėl greitai suvartojamas NAD ir aksonų degeneracija.

5. PoveikisNAD pirmtakaipoAksoninė sveikata

Tikėtina, kad NAD pirmtakai yra saugūs daugumai žmonių, tačiau yra rizika žmonėms, kurių NMNAT aktyvumas yra susilpnėjęs, nes šie papildai gali sukelti SARM1 aktyvaciją ir neurodegeneraciją.

Sveikiems asmenims greitą NMN konversiją į NAD gali atlikti NMNAT2, kuris yra laidus NMN toksinio kaupimosi prevencijai ir sveikų neuronų bei aksonų palaikymui. Tačiau NMNAT2 lygio ar aktyvumo sumažėjimas gali sukelti NMN reguliavimą, todėl SARM1 aktyvacija, padidėjęs aksonų pažeidžiamumas ir (arba) aksonų degeneracija.

6. SARM1 aktyvumo veiksniai

SARM1 aktyvumą reguliuoja NMN ir NAD santykis. Kai NMN padidėja, dalinis SARM1 slopinimas pastebimas tik esant didelei NAD koncentracijai. Neefektyvus NMN pavertimas NAD dėl pažeisto NMNAT aktyvumo yra labiausiai tikėtinas scenarijus, kai NMN gali tapti toksiškas.

NMN lygio pokytis, artimas fiziologinei koncentracijai, turi daug didesnę įtaką SARM1 aktyvumui nei NAD lygis. Dvigubo NAD lygio padidėjimo nepakanka, kad būtų atitolinta aksonų degeneracija po sužalojimo, o dar didesnis NAD lygis tik laikinai atitolina aksonų degeneraciją.

7. SARM1 aktyvinimo ir NMN senėjimo poveikio sąveika

Submirtinas / lėtinis SARM1 aktyvavimas gali padidinti aksonų pažeidžiamumą arba turėti reikšmingą poveikį NAD homeostazei ir svarbiems tarpląsteliniams signalizacijos keliams neuronuose. Gyvybei labai svarbu išsaugoti NAD homeostazę. NAD homeostazės palaikymas gali būti perspektyvi anti-senėjimo strategija.

Panašiai NMNAT2 išeikvojimas padidina aksonų pažeidžiamumą, o NMNAT2 lygis mažėja senstant. Šios išvados rodo, kad SARM1 ir NMNAT2 gali būti pagrindinis veiksnys, padedantis suderinti aksonų degeneraciją, kurią sukelia NAD pirmtako NMN kaupimasis, ir NMN senėjimo poveikį.

8. Išvada

Efektyvus NMN pavertimas NAD yra raktas į SARM1 aktyvacijos ir neurotoksiškumo prevenciją. SARM1 ir NMNAT2 gali būti aksonų degeneracijos ir senėjimą stabdančios terapijos sankirtos veiksniai.

Nuoroda

Loreto, Andrea ir kt. "NMN: NAD pirmtakas aksonų degeneracijos ir senėjimą stabdančių terapijų sankirtoje". Neuromokslų tyrimų t. 197 (2023): 18–24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004

BONTAC NMNProdukto savybės ir privalumai

* Pramonėje pirmaujanti technologija: 15 vietinių ir tarptautinių NMN patentų
* Savarankiškos gamyklos ir daugybė tarptautinių sertifikatų, užtikrinančių aukštą produktų kokybę ir stabilų tiekimą
* NMNgarsaus Harvardo universiteto Davido Sinclairo komandos žaliavų tiekėjas

Atsakomybės apribojimas

BONTAC neprisiima jokios atsakomybės už jokias pretenzijas, tiesiogiai ar netiesiogiai kylančias dėl jūsų pasitikėjimo šioje svetainėje esančia informacija ir medžiaga.