Kuinka sovittaa yhteen NMN:n kertymisen aiheuttama aksonirappeuma ja NMN:n ikääntymistä estävä vaikutus

1. Johdanto

NAD-edeltäjänikotiiniamidimononukleotidi (NMN)vaikuttaa myönteisesti ikääntymiseen, mutta liiallinenNMNKertyminen voi johtaa aksonien rappeutumiseen. NMN:n ikääntymistä ehkäisevän vaikutuksen yhteensovittaminen NMN:n kertymisen aiheuttaman aksonirappeutumisen kanssa on edelleen haasteellista. Tässä tutkimuksessa käydään alustavaa keskustelua tästä aiheesta.

2. Aksonirappeutumisen määritelmä ja patologiset muutokset

Aksonirappeuma viittaa aksonin rappeuttaviin muutoksiin, jotka johtuvat primaarin suorasta vauriosta tai sairauksista, kuten hermosolujen aineenvaihduntahäiriöistä, mikä on yleinen hermoston patologinen muutos. Aksonivaurion jälkeisiä patologisia muutoksia ovat aksoniturvotus, murtuma, vetäytyminen ja surkastuminen.

3. NMN:n ja steriilin alfa- ja TIR-motiivin välinen suhde – sisältää 1 (SARM1)

SARM1 on monitoiminen entsyymi, jolla on emäsvaihtoaktiivisuus ja joka voi pilkkoa nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin (NAD) adenosiinidifosfaattiriboosiksi (ADPR), sykliseksi adenosiinidifosfaattiriboosiksi (cADPR) ja nikotiiniamidiksi (NAM). Huomattava määrä todisteita heijastaa sitä, että rappeuttava entsyymi SARM1 sitoutuu NMN:ään ja aktivoi sen. Näin ollen riittävän NMN:n epäonnistunut muuntaminen NAD:ksi voi aiheuttaa myrkyllisen NMN:n kertymistä ja aksonien rappeutumista.

4. Aksonien rappeutumisen erityinen reitti

NMN indusoi aksonien rappeutumista vain SARM1:n läsnä ollessa, mikä asettaa toksisen kertymisen yleiselle aksonikuoleman reitille. Erityisesti nikotiiniamidimononukleotideadenyylitransferaaseilla (NMNAT) on laajempi, osastokohtainen säätelyrooli SARM1:n aktiivisuudessa. Esimerkiksi NMNAT2:n ehtyminen liittyy SARM1:n aktivaatioon aksoneissa.

Lyhyesti sanottuna NMNAT2:n ehtyminen voi aiheuttaa NMN:n kertymistä. Seuraavaksi NMN sitoutuu ja aktivoi pro-degeneratiivisen proteiinin SARM1:n, mikä johtaa nopeaan NAD:n kulutukseen ja aksonien rappeutumiseen.

5. VaikutuksetNAD-prekursoritpäälleaksonien terveys

NAD-esiasteet ovat todennäköisesti turvallisia useimmille ihmisille, mutta riski on olemassa ihmisille, joiden NMNAT-aktiivisuus on heikentynyt, koska nämä lisäravinteet voivat aiheuttaa SARM1:n aktivaatiota ja hermoston rappeutumista.

Terveillä yksilöillä nopea muuntaminen NMN:stä NAD:ksi voidaan saavuttaa NMNAT2:lla, joka johtaa NMN:n toksisen kertymisen estämiseen ja terveiden hermosolujen ja aksonien ylläpitoon. NMNAT2-tason tai -aktiivisuuden alasäätely voi kuitenkin johtaa NMN:n lisääntymiseen, mikä johtaa SARM1:n aktivoitumiseen, aksonien haavoittuvuuden lisääntymiseen ja/tai aksonien rappeutumiseen.

6. SARM1-aktiivisuuden tekijät

SARM1-aktiivisuutta säätelee NMN:n ja NAD:n välinen suhde. Kun NMN nousee, SARM1:n osittaista estymistä havaitaan vain suurilla NAD-pitoisuuksilla. NMN:n tehoton muuntaminen NAD:ksi heikentyneen NMNAT-aktiivisuuden vuoksi on todennäköisin skenaario, jossa NMN voi muuttua myrkylliseksi.

NMN-tason muutoksella lähellä fysiologista pitoisuutta on paljon merkittävämpi vaikutus SARM1-aktiivisuuteen kuin NAD-tasolla. NAD-tason kaksinkertainen nousu ei riitä viivästyttämään aksonien rappeutumista vamman jälkeen, ja vielä korkeampi NAD-taso viivästyttää aksonien rappeutumista vain väliaikaisesti.

7. SARM1:n aktivaation ja NMN:n ikääntymisvaikutuksen välinen vuorovaikutus

Subletaalinen/krooninen SARM1-aktivaatio voi lisätä aksonien haavoittuvuutta tai vaikuttaa merkittävästi NAD-homeostaasiin ja tärkeisiin solunsisäisiin signalointireitteihin hermosoluissa. Elämän kannalta on ratkaisevan tärkeää säilyttää NAD-homeostaas. NAD-homeostaasin ylläpitäminen voisi olla toteuttamiskelpoinen ikääntymisen vastainen strategia.

Vastaavasti NMNAT2:n ehtyminen lisää aksonien haavoittuvuutta ja NMNAT2:n taso laskee ikääntymisen myötä. Nämä havainnot osoittavat, että SARM1 ja NMNAT2 voivat olla avaintekijä NAD-prekursorin NMN:n kertymisen aiheuttaman aksonirappeutumisen ja NMN:n ikääntymisvaikutuksen yhteensovittamisessa.

8. Johtopäätös

NMN:n tehokas muuntaminen NAD:ksi on avainasemassa SARM1:n aktivoitumisen ja neurotoksisuuden estämisessä. SARM1 ja NMNAT2 voivat olla aksonirappeutumisen ja ikääntymistä estävän hoidon leikkaustekijöitä.

Viittaus

Loreto, Andrea et al. "NMN: NAD-esiaste aksonirappeutumisen ja ikääntymistä estävien hoitojen risteyksessä." Neurotieteen tutkimus vol. 197 (2023): 18-24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004

BONTAC NMNTuotteen ominaisuudet ja edut

* Teollisuuden johtava teknologia: 15 kotimaista ja kansainvälistä NMN-patenttia
* Omat tehtaat ja useat kansainväliset sertifikaatit varmistavat tuotteiden korkean laadun ja vakaan toimituksen
* NMNHarvardin yliopiston kuuluisan David Sinclair -tiimin raaka-ainetoimittaja

Vastuuvapauslauseke

BONTAC ei ole vastuussa mistään vaatimuksista, jotka johtuvat suoraan tai epäsuorasti siitä, että luotat tällä verkkosivustolla oleviin tietoihin ja materiaaliin.