Kaip suderinti NMN kaupimosi sukeltą aksonų degeneraciją su NMN senėjimą stabdančiu poveikiu
1. Įvadas
NAD pirmtakasnikotinamido mononukleotidas (NMN)turi teigiamą poveikį senėjimui, tačiau yra pernelyg didelis NMN Kaupimasis gali sukelti aksono degeneraciją. Kaip padaryti, kad NMN senėjimą stabdantis poveikis būtų suderinamas su NMN kaupimosi sukelta aksonų degeneracija, vis dar yra iššūkis. Šiame tyrime vyksta preliminari diskusija šiuo klausimu.
2. Aksonų degeneracijos apibrėžimas ir patologiniai pokyčiai
Aksoninė degeneracija reiškia degeneracinius aksono pokyčius dėl tiesioginio pirminio pažeidimo arba dėl ligų, tokių kaip neuronų apykaitos sutrikimai, kurie yra dažnas patologinis nervų sistemos pokytis. Patologiniai pokyčiai po aksonų sužalojimo apima aksonų patinimą, lūžį, atsitraukimą ir atrofiją.
3. Ryšys tarp NMN ir sterilaus alfa ir TIR motyvo, turinčio 1 (SARM1)
SARM1 yra daugiafunkcis fermentas, pasižymintis bazės mainų aktyvumu, kuris gali suskaidyti nikotinamidadenindinukleotidą (NAD) į adenozindifosfato ribozę (ADPR), ciklinę adenozino difosfato ribozę (cADPR) ir nikotinamidą (NAM). Daugybė įrodymų rodo, kad degeneracinis fermentas SARM1 bus prijungtas prie NMN ir bus aktyvuotas. Taigi, nepavykus pakankamai NMN paversti NAD, gali atsirasti toksinis NMN kaupimasis ir aksono degeneracija.
4. Specifinis aksono degeneracijos kelias
NMN sukelia aksono degeneraciją tik esant SARM1, todėl toksinis kaupimasis patenka į bendrą aksono mirties kelią. Pažymėtina, kad nikotinamido mononukleotideadeniltransferazės (NMNAT) atlieka platesnį, konkrečiam skyriui būdingą reguliavimo vaidmenį SARM1 veikloje. Pavyzdžiui, NMNAT2 išeikvojimas yra susijęs su SARM1 aktyvacija aksonuose.
Trumpai tariant, NMNAT2 išeikvojimas gali sukelti NMN kaupimąsi. Be to, NMN prisijungia prie pro-degeneracinio baltymo SARM1 ir jį aktyvuoja, todėl greitas NAD vartojimas ir aksono degeneracija.
5. Poveikis NAD pirmtakainuoaksonų sveikata
Tikėtina, kad NAD pirmtakai bus saugūs daugumai žmonių, tačiau yra rizika žmonėms, kurių NMNAT aktyvumas yra pažeistas, nes šie papildai gali sukelti SARM1 aktyvaciją ir neurodegeneraciją.
Sveikiems asmenims greitą konversiją iš NMN į NAD gali atlikti NMNAT2, kuris yra laidus NMN toksinio kaupimosi prevencijai ir sveikų neuronų bei aksonų palaikymui. Tačiau NMNAT2 lygio ar aktyvumo sumažėjimas gali sukelti NMN reguliavimo padidėjimą, o tai gali sukelti SARM1 aktyvaciją, padidėjusį aksonų pažeidžiamumą ir (arba) aksono degeneraciją.
6. SARM1 aktyvumo veiksniai
SARM1 aktyvumą reguliuoja santykis tarp NMN ir NAD. Kai NMN pakyla, dalinis SARM1 slopinimas pasireiškia tik esant didelei NAD koncentracijai. Neefektyvus NMN konvertavimas į NAD dėl pažeisto NMNAT aktyvumo yra labiausiai tikėtinas scenarijus, kai NMN gali tapti toksiškas.
NMN lygio pokytis, artimas fiziologinei koncentracijai, turi daug reikšmingesnį poveikį SARM1 aktyvumui nei NAD lygis. Dvigubo NAD lygio padidėjimo nepakanka, kad po traumos būtų atidėta aksono degeneracija, o dar didesnis NAD lygis tik laikinai atitolina aksono degeneraciją.
7. NMN aktyvinimo SARM1 ir senėjimo poveikio sąveika
Submirtinas / lėtinis SARM1 aktyvinimas gali padidinti aksonų pažeidžiamumą arba turėti reikšmingą poveikį NAD homeostazei ir svarbiems neuronų intraceluliniams signalizavimo keliams. Gyvybei labai svarbu išsaugoti NAD homeostazę. NAD homeostazės palaikymas galėtų būti perspektyvi senėjimo prevencijos strategija.
Panašiai NMNAT2 išeikvojimas padidina aksono pažeidžiamumą, o NMNAT2 lygis mažėja senstant. Šios išvados rodo, kad SARM1 ir NMNAT2 gali būti pagrindinis veiksnys, padedantis suderinti aksonų degeneraciją, kurią sukelia NAD pirmtako NMN kaupimasis, ir NMN senėjimo poveikį.
8. Išvada
Veiksminga NMN konversija į NAD yra labai svarbi siekiant išvengti SARM1 aktyvacijos ir neurotoksiškumo. SARM1 ir NMNAT2 gali būti aksono degeneracijos ir senėjimą stabdančio gydymo sankirtos veiksniai.
Nuoroda
Loreto, Andrea ir kt. "NMN: NAD pirmtakas aksono degeneracijos ir senėjimo terapijos sankirtoje". Neuromokslų tyrimai vol. 197 (2023): 18-24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004
BONTAC NMN Produkto savybės ir privalumai
* Pramonėje pirmaujanti technologija: 15 vietinių ir tarptautinių NMN patentų
* Savarankiškos gamyklos ir daugybė tarptautinių sertifikatų, užtikrinančių aukštą kokybę ir stabilų produktų tiekimą
* NMN garsaus Harvardo universiteto Davido Sinclairo komandos žaliavų tiekėjas
Atsakomybės apribojimas
BONTAC neatsako už jokias pretenzijas, tiesiogiai ar netiesiogiai kylančias dėl jūsų pasitikėjimo šioje svetainėje pateikta informacija ir medžiaga.