NAD+ reikšmė žarnyno senescencijai, kurią sukelia padidėjusios mtDNR mutacijos

Žinduolių senescencija paprastai yra susijusi su žarnyno homeostazės disreguliacija ir mitochondrijų DNR (mtDNR) mutacijų kaupimu. Didelės naštos mtDNR mutacijos sukelia NAD+išeikvoti ir suaktyvinti transkripcijos faktorių ATF5 priklausomą UPRmt, o tai savo ruožtu skatina ir sustiprina žarnyno senescencijos fenotipą. Papildydamas NAD⁺ Pirmtakas NMN, šis žarnyno senescencijos fenotipas tam tikru mastu gali būti išgelbėtas, kaip rodo žarnyno organoidų diferenciacijos atsigavimas ir padidėjęs žarnyno kamieninių ląstelių skaičius.

Yra NADH/NAD sutrikimas⁺ redoksas Mut/Mut*** žarnyne, pasireiškiantis praturtintu NADH dehidrogenazės komplekso surinkimo keliu. Perpilant žarnyno kriptų ląsteles su SoNar (NADH/NAD⁺ jutiklis), aukštesnis NADH/NAD⁺ santykis stebimas Mut/Mut*** pelėms, o tai rodo sutrikusį redokso potencialą. Panašiai, po žarnyno kriptų ląstelių transfekcijos su FiNad (NAD⁺ jutiklis), atėmus NAD⁺ turinys aptinkamas Mut/Mut*** ląstelėse. Visos šios išvados atspindi NAD⁺ žarnyno senescencijos išeikvojimas, kurį sukelia mtDNR mutacijos.
 

Pastaba: mtDNR mutacijos skirstomos į keturis tipus: nereikšmingos (WT/WT), mažos (WT/WT*), vidutinio sunkumo (WT/Mut**) ir didelės (Mut/Mut***).

Senyvo amžiaus pelių žarnyno plonajai žarnai būdingas sumažėjęs žarnyno kriptų skaičius, padidėjęs villus ilgis, didesnė CDKN1A/p21 (gerai žinomas senescencijos žymuo) ekspresija ir trumpesnis telomerų ilgis, kurį lydi mtDNR mutacijų, pirmiausia žemo dažnio (mažiau nei 0,05) taško mutacijų, kaupimasis.

Mitochondrijų atsiskleidęs baltymų atsakas (UPR^Mt) aktyvuoja įvairūs mitochondrijų įtempiai, įskaitant baltymų disbalansą tarp mitochondrijų ir branduolio, taip pat sutrikusį mitochondrijų baltymų pernešimą. UPR požymiai^Mtyra padidėjęs baltymų ekspresijos lygis LONP1, HSP60 ir ClpP. Pažymėtina, kad tik LONP1 baltymas yra konkrečiai reguliuojamas senescenciniame UPR^Mtaktyvacija, kurią sukelia sukauptos mtDNR mutacijos, kurios gali būti kandidatas į žarnyno senescenciją.

NAD⁺ papildymas in vivo palengvina plonosios žarnos senescencinius fenotipus, kuriuos sukelia mtDNR mutacijų našta, ir gelbsti sumažėjusį kolonijų susidarymo efektyvumą Mut/Mut*** žarnyno organoiduose. NAD⁺-priklausomas UPR^Mtsukeltas mtDNR mutacijų reguliuoja žarnyno senescenciją. Šie duomenys taip pat rodo, kad NAD⁺ išeikvojimas veikia kaip pagrindinis žarnyno senescencijos tarpininkas, kurį sukelia sukauptos mtDNR mutacijos.

NAD⁺ papildymas gelbsti Foxl1 reguliavimo žemyn ir Notch1 aukštyn reguliavimą Mut/Mut*** pelėse, o tai rodo, kad mtDNR mutacijos našta gali reguliuoti nišinių ląstelių funkciją ar skaičių per NAD⁺ Išeikvojimas. Be to, NAD⁺ išeikvojimas, kurį sukelia padidėjusi mtDNR mutacijų našta, sukelia LGR5 teigiamų žarnyno ląstelių mažėjimą dėl Wnt / β-katenino kelio sutrikimo.

NAD⁺ papildymas yra reikšmingas žarnyno homeostazės reguliavimui, vaidinantis lemiamą vaidmenį gelbstint žarnyno senescencijos fenotipą, kurį sukelia sukauptos mtDNR mutacijos.

Yang, Liang ir kt. "NAD+ priklausoma UPRmt aktyvacija yra žarnyno senėjimo, kurį sukelia mitochondrijų DNR mutacijos, pagrindas". Gamtos komunikacijos t. 15,1 546. 2024 m. sausio 16 d., doi:10.1038/s41467-024-44808-z

BONTAC yra aukštųjų technologijų įmonė, įkurta 2012 m. Liepos mėn. BONTAC integruoja mokslinius tyrimus ir taikomąją veiklą, gamybą ir pardavimą, kurių šerdis yra fermentų katalizės technologija, o pagrindiniai produktai yra koenzimas ir natūralūs produktai. BONTAC turi daugiau nei 160 vidaus ir užsienio patentų, pirmaujančių koenzimo ir natūralių produktų pramonėje. BONTAC turi didelę mokslinių tyrimų ir plėtros patirtį bei pažangias technologijas biosintezės srityje NAD ir NMN. Čia galima užtikrinti aukštą produktų kokybę ir stabilų tiekimą.

Atsakomybės apribojimas

ThYra straipsnis yraremiantis nuoroda įakademinis žurnalas. Atitinkama informacija yra Pateikti tik dalijimosi ir mokymosi tikslais ir nėra jokie medicininių patarimų tikslai. Jei yra kokių nors pažeidimų, prašome liestisAutorius dėlIštrintijonas. Šiame straipsnyje išreikštos nuomonės neatspindi BONTAC.