Naujas tyrimas: NAD+ atkūrimas naudojant NMN gelbsti imuninės sistemos ląstelių funkciją kovojant su hepatitu B
Akcentas: Lėtinėje HBV infekcijoje padidėjusi ROS gamyba siejama su dideliu DNR pažeidimu HBV specifinėse CD8 T ląstelėse
- Atsakas į DNR pažeidimus yra disfunkcinis
- CD38 padidėjimas ir nuolatinė poli-ADP-ribozės polimerazių (PARP) aktyvacija prisideda prie NAD vartojimo
- NAD išeikvojimas palaiko ir sustiprina ląstelių disfunkcijas išnaudotame HBV specifiniame T Ląstelės
- NAD papildymas gali atkurti T ląstelės funkciją
Lėtinis hepatitas B (CHB) yra užsitęsusi virusinė infekcija, kuri paveikia milijonus žmonių visame pasaulyje. Infekcija gali sukelti sunkius kepenų pažeidimus, kepenų vėžį ir galiausiai mirtį. Vienas iš CHB infekcijos požymių yra virusui specifinių CD8 T ląstelių išsekimas, kurios yra būtinos viruso išvalymui. Padidėjęs reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) kiekis, kilęs iš neveikiančių mitochondrijų, gali sukelti padidėjusį baltymų oksidavimą ir DNR pažeidimus išsekusiose viruso specifinėse CD8 T ląstelėse. Tyrėjas parodė, kaip nikotinamido mononukleotido (NMN) ir nikotinamido adenino dinukleotido (NAD) naudojimas gali potencialiai atkurti išsekusių CD8 T ląstelių funkciją CHB sistemoje.
CD8 T ląstelių išsekimo mechanizmas CHB
Tyrimai parodė, kad CD8 T ląstelių išsekimas CHB pacientams yra susijęs su defektiniais DNR taisymo procesais, įskaitant NAD priklausomą parilinimą. NAD išsekimą rodo CD38, pagrindinio NAD vartotojo, perteklius, taip pat reikšmingas DNR taisymo mechanizmų, mitochondrijų ir proteostazės funkcijų pagerėjimas vartojant NAD papildus, kas taip pat galėtų pagerinti HBV specifinį antivirusinį CD8 T ląstelių funkciją. Tai rodo, kad keli tarpusavyje susiję viduląsteliniai defektai, įskaitant telomerų trumpėjimą, yra priežastiniu būdu susiję su NAD išeikvojimu, kuris yra panašus į ląstelių senėjimo procesą.
CD38 vaidmuo CD8 T elementų išsekime
CD38 pripažintas pagrindiniu NAD vartotoju, o jo perteklius siejamas su dideliu NAD vartojimu ir vėlesniu nykimu, taip pat su pakitusia mitochondrijų funkcija. Senyvo amžiaus pelėms CD38 perteklius buvo susijęs su mažu mitochondrijų membranos potencialu ir padidėjusia priklausomybe nuo glikolizės – metabolinių savybių, būdingų HBV specifinėms CD8 T ląstelėms CHB. CD38 perekspresija gali būti priežastiniu būdu susijusi su NAD trūkumu išsekusiose HBV specifinėse CD8 T ląstelėse.
NAD vaidmuo CD8 T ląstelių funkcijoje
NAD yra esminis kofermentas, atliekantis svarbų vaidmenį palaikant energijos homeostazę, DNR taisymą ir redoks signalizaciją. Ląstelės viduje esančių NAD lygių atkūrimas gali pagerinti mitochondrijų ir proteostazės funkcijas, o taip pat atkurti išsekusių CD8 T ląstelių funkciją CHB. Be to, NAD papildai gali atkurti DNR taisymo mechanizmus ir pagerinti HBV specifinių antivirusinių CD8 T ląstelių funkciją.
CD8 T ląstelių išsekimas yra pagrindinė kliūtis lėtinių virusinių infekcijų, įskaitant CHB, išgydymui. NAD pirmtakų NMN ir NAD papildų naudojimas parodė daug žadančių rezultatų atkuriant išsekusių CD8 T ląstelių funkciją CHB pacientams. CD38 perekspresija ir vėlesnis NAD sumažėjimas yra pagrindiniai veiksniai, prisidedantys prie CD8 T ląstelių išsekimo CHB pacientams.
Todėl šių dereguliuotų viduląstelinių funkcijų korekcija NAD papildymu yra perspektyvi potenciali terapinė strategija lėtinei HBV infekcijai gydyti. Reikalingi tolesni tyrimai, siekiant ištirti visą NMN ir NAD potencialą kaip CHB gydymo priemonę.
