Autofagijos-NAD ašis kaip terapinės intervencijos taikinys sergant NPC1 liga
Įvadas
Pranešama, kad autofagijos-NAD ašies taikymas yra perspektyvi terapinė strategija Niemann-Pick tipo C1 (NPC1) ligai gydyti. Tyrimas rodo, kad tiek farmakologinis autofagijos trūkumo atstatymas, tiek NAD pirmtakų papildymas gali atkurti NAD+ lygį, pagerinti NPC1 pacientų fibroblastų gyvybingumą ir sukelti pluripotentinių kamieninių ląstelių (iPSC) kilmės žievės neuronus.ApieNPC1 ligą
Niemann-Pick liga, paveldimas lėtinis neurologinis sutrikimas, skirstoma į tris tipus, o NPC1 pasireiškia įvairesnėse populiacijose. NPC1 liga, autosominis recesyvinis sutrikimas, pasižymi padidėjusia blužnimi, neurologiniais sutrikimais ir lipidų, tokių kaip sfingolipidai ir cholesterolis, kaupimu. Ligą dažniausiai sukelia NPC1 geno, koduojančio cholesterolio transporterį lizosomų membranoje, mutacijos.Autofagijos-NAD ašies taikymas: perspektyvus NPC1 ligos gydymo būdas
NPC1 funkcijos praradimas lemia sutrikusią autofagiją/mitofagiją, dėl ko sumažėja NAD+, depolarizuojasi mitochondrijos ir vyksta apoptozinė ląstelių mirtis. Tačiau autofagijos induktorių(celekovibo arba memantino)ir NAD pirmtakų naudojimas parodė pažadą gerinant fenotipus, stebimus pelių ir žmogaus NPC1 modelinėse ląstelėse.
Pažymėtina, kad NAD pirmtakų papildymas veikia žemiau autofagijos disfunkcijos. Tiksliau, šis papildymas skatina Npc1-/- MEF gyvybingumą ir atstato apoptozinę ląstelių mirtį Npc1-/- ląstelėse, tačiauneparodo arba tik nežymiai padidina autofagijos funkcijąpelės embrioniniuose fibroblastuose (MEF) ir pirminiuose fibroblastuose. Tačiau autofagijos aktyvatoriai ne tik atstato NAD išeikvojimą ir ląstelių mirtį Npc1-/- MEF, bet ir atstato autofagijos srautą bei mitofagijos trūkumą.
Autofagijos-NAD ašies taikymas gali skatinti NPC1 pacientų pirminių fibroblastų išgyvenimąir apsaugoti nuo NPC1 pacientų iPSC kilmės žievės neuronų ląstelių mirties. Įspūdingai, manoma, kad NAD+ lygio didinimas pagerina mitochondrijų funkciją ir ATP gamybą, potencialiai papildydamas lizosomų skaidymo pajėgumą ir atstato autofagijos funkciją NPC1 mutantiniuose neuronuose.
NPC1 pacientų pirminiai fibroblastai
NPC1 pacientų iPSC kilmės žievės neuronai
Išvada
Tiek autofagijos induktoriai, tiek NAD pirmtakai yra veiksmingi gerinant NPC1 ligą, o jų derinys gali papildyti vienas kito stipriąsias puses ir maksimaliai padidinti veiksmingumą, atverdamas naujas įžvalgas apie neurodegeneracines būkles, susijusias su autofagijos ir NAD+ defektais.Nuorodos
Kataura T, Sedlackova L, Sun C, ir kt. Autofagijos-NAD ašies taikymas apsaugo nuo ląstelių mirties Niemann-Pick tipo C1 ligos modeliuose. Cell Death Dis. 2024;15(5):382. Paskelbta 2024 m. gegužės 31 d. doi:10.1038/s41419-024-06770-yBONTAC NAD
BONTACnuo 2012 m. užsiima kofermentų ir natūralių produktų žaliavų moksliniais tyrimais, plėtra, gamyba ir pardavimu, turi savo gamyklas, daugiau nei 180 pasaulinių patentų bei stiprią MTEP komandą. BONTAC turi didelę MTEP patirtį ir pažangias technologijas biosintezės srityjeNAD ir jo pirmtakų(pvz., NMN ir NR) biosintezės srityje. Yra įvairių NAD rūšių, iš kurių galima rinktis, įskaitant NAD ER klasės (endotoksinų šalinimas), NAD I klasės (IVD/maisto papildai/kosmetikos žaliavos milteliai), NAD II klasės (API/tarpiniai produktai) ir NAD IV klasės (jei yra didesni tirpumo reikalavimai), kurie gali būti tiekiami liofilizuotų miltelių arba kristalinių miltelių pavidalu. BONTAC NAD grynumas gali siekti daugiau nei 98%.
