NR kaip potenciali neuroprotekcinė terapija Parkinsono ligai
Įvadas
Parkinsono liga (PL), žinoma kaip tylusis žudikas, tapo antrąja pagal dažnumą lėtine neurodegeneracine liga pasaulyje po Alzhaimerio ligos, paveikiaing 1–2 % populiacijosvisame pasaulyje. Įspūdingai, nikotinamido ribozidas (NR), nikotinamido adenino dinukleotido (NAD+) pirmtakas ir egzogeninis papildas, buvo atrastas kaip kandidatas, mažinantis PL simptomus, reguliuojant gliukozės metabolizmą ir mažinant endoplazminio tinklo stresą (ETS).Apie PL
PL, pirmą kartą sistemingai aprašyta britų gydytojo Jameso Parkinsono, yra neurodegeneracinė liga, pasireiškianti klinikiniais motoriniais simptomais (ramybės tremoru, rigidiškumu, bradikinezija, posturaliniu nestabilumu ir kt.) ir nemotoriniais simptomais (miego sutrikimais, uoslės sutrikimais, autonominės nervų sistemos disfunkcija, pažinimo/psichikos sutrikimais ir kt.). Tipiniai PL patologiniai požymiai apima progresuojančiądopaminerginių (DA) neuronų degeneraciją juodosios medžiagos kompaktiškoje dalyje (SNpc) irα-sinukleino kaupimąsi, dėl kosusidaroation of Lewy kūneliai neuronuoses. PL pacientus dažnai lydibiocheminiai pokyčiai, tokie kaip sumažėjęs dopamino perdavimas striatumo srityjetaip pat disbalansas tarp dopamino ir acetilcholino perdavimo. Tai gali būti susiję su daugeliu veiksnių, tokių kaip paveldimumas, aplinka ir nervų sistemos senėjimas.MPTP sukeltas zebrinės danijoszebrinės danijosPL modelis
Nzebrinės danijos modelisturi didelių pranašumųn thetiriant neurologines ligas įskaitant PL. Čia PL modelis sukuriamas veikiantzebrinės danijos embrionus (24–120 hpf) 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinu (MPTP), neurotoksišku junginiu, kuris pažeidžia DA neuronus ir sukelia parkinsoninius simptomus. Tuo pat metu atliekama NR intervencija (24–120 hpf; 48–120 hpf; 72–120 hpf), siekiant įvertinti jos galimą poveikį PL.
Morfolologiniai pokyčiai MPTP sukeltame zebrinės danijos modelyje po NR gydymo
Morfolologiškai yrareikšmingų motorinių neuronų pakitimų (pvz.,neuritų trumpėjimas, išnykimas ir dezorganizacija) MPTP paveiktose zebrinės danijos lervose, kurie vis dėlto pagerėja NR gydytoje grupėje. Be to, zebrinės danijos mioblastų endoplazminio tinklo spindisMut/Mut*** pelėseMPTP gydytoje grupėje atrodospatinęs, su išsiplėtusiais plokščiaisiais pūsleliais ir net susidariusiomis vakuolėmis, tačiau patinusių endoplazminio tinklo spindžių morfologija iš dalies atsistatos po NR gydymo.
Nneuroprotekcinis poveikis ir molekuliniai mechanizmaiNRo stipriklis, MPTP sukeltame zebrinės danijos PL modelyje
MPTP paveiktame zebrinės danijos PL modelyje NR pagerina motorikos sutrikimus, išgyvenamumą, dopamino neuronus, periferinius neuronus ir NAD+/NADH lygį, reguliuoja glikolizę bei gliukoneogenezę ir mažina ER stresą.
Mechaniškai NR neuroprotekcinis poveikis zebrinės danijos PL modelyje gali būti realizuojamas moduliuojant gliukozės metabolizmą ir ETS per Perk-Eif2α-Atf4-Chop kelią. Konkrečiai, NR gydymas kompensuojaMPTP sukeltuspagrindinių fermentų ekspresijos lygio pokyčiussusijusius su gliukozės metabolizmo keliu (pck1 ↓, g6pca.1↓, pklr ↑, gck ↑) ir ER signalizacijos keliu (Perk↓, Eif2α↓, Atf4↓, Chop↓).
