NAD+ reikšmė žarnyno senėjimui, kurį sukelia padidėjusios mtDNR mutacijos
1. Įvadas
Žinduolių senėjimas paprastai yra susijęs su žarnyno homeostazės sutrikimu ir mitochondrijų DNR (mtDNR) mutacijų kaupimu.HdideliųtDNR mutacijos sukeliaNAD+ išeikvojimąą iraktyvina transkripcijos faktoriaus ATF5 priklausomą UPRmt, kuris savo ruožtu skatina ir apsunkina žarnyno senėjimo fenotipą. PapildantpirmtakuNAD+ šisNMN, taižarnynosenėjimo fenotipas gali būti iš dalies išgelbėtas, kaip rodo žarnyno organoidų diferenciacijos atsistatymas ir padidėjęs žarnyno kamieninių ląstelių skaičius.
2. NAD+išeikvojimas žarnynosenėjimo metu, kurį sukelia mtDNR mutacijos
YraNADH/NAD+redokso pusiausvyros sutrikimas Mut/Mut*** žarnyne, kaip pasireiškia praturtėjęs NADH dehidrogenazės komplekso surinkimo kelias.Peržarnyno kriptų ląstelių transfekciją suSoNar (NADH/NAD+jutiklis), didesnis NADH/NAD+santykisstebimasMut/Mut*** pelėse , o tai rodo sutrikusį redokso potencialą. sutrikęs redokso potencialas. Panašiai, po žarnyno kriptų ląstelių transfekcijos su FiNad (NADpernešimas jonųjutiklis), mažiau NAD+kiekio+randama yra atrastaMut/Mut*** ląstelėse. Visi šie radiniai atspindi NAD+išeikvojimą žarnynosenėjimo metu, kurį sukelia mtDNR mutacijos.
Pastaba:mtDNR mutacijos skirstomos į keturis tipus:nereikšmingos (WT/WT), mažos (WT/WT*), vidutinės (WT/Mut**) ir didelės (Mut/Mut***).
Pastaba:mtDNR mutacijos skirstomos į keturis tipus:nereikšmingos (WT/WT), mažos (WT/WT*), vidutinės (WT/Mut**) ir didelės (Mut/Mut***).
3. Ryšys tarp mtDNR mutacijų kiekio ir fiziologinio žarnynosenėjimo
Seno pelės žarnyno plonoji žarna pasižymi sumažėjusiu žarnyno kriptų skaičiumi, padidėjusiu gaurelių ilgiu, didesne CDKN1A/p21 (gerai žinomo senėjimo žymens) ekspresija ir trumpesniu telomerų ilgiu,o tailydi mtDNR mutacijų kaupimasis, daugiausia žemo dažnio (mažiau nei 0,05) taškinės mutacijos.
4. LONP1 baltymas kaip kandidatas žymuo žarnyno senėjimui, kurį sukeliasusikaupusiosmtDNR mutacijos
Mitochondrijų nesulankstytų baltymų atsakas (UPRmt) yra aktyvuojamas įvairių mitochondrijų stresų, įskaitant baltymų disbalansą tarp mitochondrijų ir branduolio bei sutrikusį mitochondrijų baltymų transportavimą. UPRmt požymiai yra padidėję LONP1, HSP60 ir ClpP baltymų ekspresijos lygiai. Pažymėtina, kad tik LONP1 baltymas yra specifiškai padidėjęs senėjimo UPRmt aktyvacijoje, kurią sukeliasusikaupusiosmtDNR mutacijos, o tai gali būti kandidatas biomarkeris žarnyno senėjimui.
5. VaidmuoNAD+ Mut/Mut*** pelėse žarnynosenėjimo ce sukeltopadidėjusių mtDNR mutacijų.
NAD+papildymasin vivopalengvina plonosios žarnos senėjimotfenotipus, kuriuos sukelia mtDNR mutacijų našta, ir atstatos sumažėjusį kolonijų susidarymo efektyvumą Mut/Mut*** žarnyno organoiduose. NAD+priklausomas UPRmt sukeltas mtDNR mutacijų reguliuoja žarnyno senėjimą. Šie duomenys taip pat rodo, kad NAD+išeikvojimas veikia kaip pagrindinis tarpininkasžarnynosenėjimo, kurį sukelia susikaupusios mtDNR mutacijos.
6. NAD vaidmuo+in the signal pathways regulating intestinalsenescence caused by increasedmtDNA mutations
NAD+repletion rescues the Foxl1 downregulation and Notch1 upregulation in Mut/Mut*** mice, suggesting that mtDNA mutation burden can regulate the function or number of niche cells through NAD+depletion.In addition,NAD+depletion caused by increased mtDNA mutation burden induces the decline of LGR5-positive intestinal cells via impairment of the Wnt/β-catenin pathway.
7. Conclusion
NAD+ repletion is significant for the regulation of intestinalhomeostasis, playing a critical role in rescuing thežarnynosenescence phenotype caused by accumulatedmtDNA mutations.
Nuorodos
Yang, Liang et al. “NAD+ dependent UPRmt activation underlies intestinal aging caused by mitochondrial DNA mutations.” Nature communications vol. 15,1 546. 16 Jan. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
About BONTAC
BONTACis a high-tech enterprise established in July 2012. BONTAC integrates R&D, production and sales, with enzyme catalysis technology as the core and coenzyme and natural products as main products. BONTAC has over 160 domestic and foreign patents, leading the industry of coenzyme and natural products. BONTAChas rich R&D experience and advanced technology in the biosynthesis ofNADirNMN. High quality and stable supply of products can be ensured here.
