NAD+ metabolizmas ir širdies bei kraujagyslių ligos: mechanizmai ir terapinės strategijos
Ar viena molekulė žmogaus organizme gali tapti pagrindiniu širdies sveikatos veiksniu? Nikotinamido adenino dinukleotidas (NAD+) sparčiai tampa pagrindiniu mokslinių tyrimų objektu. Kaip pagrindinis energijos apykaitos dalyvis, NAD+ ne tik palaiko kraujagyslių elastingumą ir miokardo gyvybingumą, bet ir daro įtaką širdies ir kraujagyslių sveikatai per kelis mechanizmus, įskaitant redoks pusiausvyros reguliavimą, uždegimą, autofagiją ir mitochondrijų funkciją. Tuo metu, kai širdies ir kraujagyslių ligos (ŠKL) tapo viena iš pagrindinių mirties priežasčių pasaulyje, NAD+ svarba vis labiau patvirtinama moksliniais įrodymais.
1 pav. NAD+ metabolizmas ir terapinės strategijos širdies ir kraujagyslių ligoms
NAD+ homeostazė palaikoma sinteze, vartojimu ir regeneracija per kelis kelius. Šiuos procesus reguliuoja specifiniai NAD+ vartojantys fermentai, biosintetiniai fermentai ir redoks reakcijos.
NAD+ biosintezę organizmuose reguliuoja trys pagrindiniai keliai:de novo biosintezės kelias, Preiss–Handler kelias ir gelbėjimo kelias. Gelbėjimo kelias yra pagrindinis kelias, perdirbantis nikotinamidą (NAM), kuris yra NAD+ vartojimo šalutinis produktas. Šiame kelyje nikotinamido fosforiboziltransferazė (NAMPT) paverčia NAM į nikotinamido mononukleotidą (NMN), kuris vėliau nikotinamidų mononukleotido adenililtransferazės (NMNAT) pagalba paverčiamas NAD+. Metaboliškai aktyvūs organai, tokie kaip širdis, labai priklauso nuo šio kelio. Preiss–Handler kelyje nikotino rūgštis (NA) paverčiama į nikotino rūgšties mononukleotidą (NAMN) nikotininės rūgšties fosforiboziltransferazės (NAPRT), o vėliau – į NAD+. Kepenys ir inkstai yra pagrindiniai organai, naudojantys šį kelią, o jų indėlis širdyje yra gana ribotas. Įde novo sintezės kelias, triptofanas (Trp), per kinolininę rūgštį (QA) per kinureninų kelią paverčiamas į kinolininę rūgštį (QA) ir galiausiai į NAD+. Šis kelias minimaliai prisideda prie NAD+ gamybos širdyje.
NAD+ vartojimas vyksta per redoks reakcijas ir nuo NAD+ priklausomus fermentus:
2 pav. NAD+ metaboliniai keliai
3 pav. NAD+ ir kraujagyslių sveikatos ryšys
Širdis yra vienas iš metaboliškai aktyviausių žmogaus kūno organų, o mitochondrijų disfunkcija yra širdies nepakankamumo požymis. NAD+ trūkumas didina oksidacinį stresą šiais mechanizmais, sukeldamas endotelio oksidacinį pažeidimą ir skatindamas aterosklerozinių plokštelių susidarymą:
CD38 tarpininkaujamas NAD+ išeikvojimas: Senėjimo ar medžiagų apykaitos sutrikimų metu CD38 yra stipriai išreikštas makrofaguose ir endotelio ląstelėse, skatindamas pro-uždegiminių citokinų (pvz., IL-6 ir TNF-α) išsiskyrimą bei slopindamas SIRT1 priešuždegiminį poveikį.
SIRT1 ir SIRT6 priešuždegiminiai keliai: SIRT1 slopina uždegiminę signalizaciją deacetilindamas NF-κB, o SIRT6 reguliuoja gliukozės apykaitą ir genomo stabilumą. Šių kelių disfunkcija pagreitina kraujagyslių ligos progresavimą.
SIRT1–FOXO kelias: NAD+ aktyvuoja SIRT1, skatindamas autofagijai būdingų genų (pvz., Atg7) raišką, taip palaikydamas endotelio ląstelių homeostazę.
NAM sukeltas autofagijos slopinimas: Perteklinis NAM slopina SIRT1, didina Atg7 acetilinimą ir blokuoja autofagosomų formavimąsi.
4 pav. NAD+ papildų terapijos ir jų poveikis ŠKL
1 pav. NAD+ metabolizmas ir terapinės strategijos širdies ir kraujagyslių ligoms
I. NAD+ metaboliniai keliai
NAD+ homeostazė palaikoma sinteze, vartojimu ir regeneracija per kelis kelius. Šiuos procesus reguliuoja specifiniai NAD+ vartojantys fermentai, biosintetiniai fermentai ir redoks reakcijos.
NAD+ biosintezę organizmuose reguliuoja trys pagrindiniai keliai:de novo biosintezės kelias, Preiss–Handler kelias ir gelbėjimo kelias. Gelbėjimo kelias yra pagrindinis kelias, perdirbantis nikotinamidą (NAM), kuris yra NAD+ vartojimo šalutinis produktas. Šiame kelyje nikotinamido fosforiboziltransferazė (NAMPT) paverčia NAM į nikotinamido mononukleotidą (NMN), kuris vėliau nikotinamidų mononukleotido adenililtransferazės (NMNAT) pagalba paverčiamas NAD+. Metaboliškai aktyvūs organai, tokie kaip širdis, labai priklauso nuo šio kelio. Preiss–Handler kelyje nikotino rūgštis (NA) paverčiama į nikotino rūgšties mononukleotidą (NAMN) nikotininės rūgšties fosforiboziltransferazės (NAPRT), o vėliau – į NAD+. Kepenys ir inkstai yra pagrindiniai organai, naudojantys šį kelią, o jų indėlis širdyje yra gana ribotas. Įde novo sintezės kelias, triptofanas (Trp), per kinolininę rūgštį (QA) per kinureninų kelią paverčiamas į kinolininę rūgštį (QA) ir galiausiai į NAD+. Šis kelias minimaliai prisideda prie NAD+ gamybos širdyje.
NAD+ vartojimas vyksta per redoks reakcijas ir nuo NAD+ priklausomus fermentus:
Redoks reakcijose NAD+ redukuojamas iki NADH glikolizės ir mitochondrijų kvėpavimo metu. NAD+/NADH redoks santykis tiesiogiai veikia metabolinių kelių aktyvumą.
NAD+ tarnauja kaip ko-substratas įvairiems fermentams, įskaitant poli(ADP-ribozės) polimerazes (PARPs), sirtuinus, CD38/CD157 ir SARM1. Šie fermentai naudoja NAD+ įvairiems biologiniams procesams reguliuoti. Sirtuinų šeima (SIRT1–7) dalyvauja deacetilinime ir reguliuoja mitochondrijų funkciją, streso reakcijas bei senėjimą. PARP sunaudoja didelius NAD+ kiekius DNR taisymo metu, o jų peraktyvacija gali lemti NAD+ išsekimą. CD38/CD157 hidrolizuoja NAD+, kad sukurtų ciklinį ADP-ribozę (cADPR) ir nikotino rūgšties adenino dinukleotido fosfatą (NAADP); jų perekspresija siejama su senėjimu ir uždegimu.
2 pav. NAD+ metaboliniai keliai
II. NAD+ trūkumo siejimo mechanizmai su širdies ir kraujagyslių ligomis
NAD+ atlieka kelis vaidmenis palaikant kraujagyslių sveikatą. Viena vertus, sumažėjęs NAD+ lygis blogina mitochondrijų funkciją ir autofagiją, dėl ko kaupiasi pažeistos mitochondrijos, apoptozės ląstelės ir pažeista DNR. Kita vertus, NAD+ trūkumas sustiprina uždegiminius atsakus, oksidacinį stresą ir baltymų acetilinimą, taip sumažindamas kraujo tekėjimą ir slopindamas endotelio ląstelių migraciją bei lipidų homeostazę. Šie veiksniai dar labiau didina širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) paplitimą.
3 pav. NAD+ ir kraujagyslių sveikatos ryšys
1. Oksidacinis stresas ir mitochondrijų disfunkcija
Širdis yra vienas iš metaboliškai aktyviausių žmogaus kūno organų, o mitochondrijų disfunkcija yra širdies nepakankamumo požymis. NAD+ trūkumas didina oksidacinį stresą šiais mechanizmais, sukeldamas endotelio oksidacinį pažeidimą ir skatindamas aterosklerozinių plokštelių susidarymą:
SIRT3 aktyvumo slopinimas: SIRT3 yra nuo NAD+ priklausoma mitochondrijų baltymų (pvz., SOD2 ir IDH2) deacetilazė. Sumažėjusi SIRT3 veikla mažina reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) surinkimo pajėgumą.
NAD+/NADH santykio disbalansas: Esant lėtiniam stresui ar išemijos–reperfuzijos pažeidimui, sutrikusi mitochondrijų komplekso I funkcija lemia NADH kaupimąsi, slopinantį riebalų rūgščių oksidaciją ir piruvatų dehidrogenazės aktyvumą, taip dar labiau pabloginant energijos krizę.
2. Uždegiminės reakcijos
Lėtinis mažo laipsnio uždegimas yra patologinė aterosklerozės, hipertenzijos ir susijusių ligų priežastis. NAD+ reguliuoja uždegimą šiais mechanizmais:CD38 tarpininkaujamas NAD+ išeikvojimas: Senėjimo ar medžiagų apykaitos sutrikimų metu CD38 yra stipriai išreikštas makrofaguose ir endotelio ląstelėse, skatindamas pro-uždegiminių citokinų (pvz., IL-6 ir TNF-α) išsiskyrimą bei slopindamas SIRT1 priešuždegiminį poveikį.
SIRT1 ir SIRT6 priešuždegiminiai keliai: SIRT1 slopina uždegiminę signalizaciją deacetilindamas NF-κB, o SIRT6 reguliuoja gliukozės apykaitą ir genomo stabilumą. Šių kelių disfunkcija pagreitina kraujagyslių ligos progresavimą.
3. Sutrikusi autofagija
Autofagija yra būtina norint pašalinti pažeistus organelius ir baltymus, o jos disfunkcija glaudžiai susijusi su miokardo hipertrofija ir kraujagyslių sustingimu:SIRT1–FOXO kelias: NAD+ aktyvuoja SIRT1, skatindamas autofagijai būdingų genų (pvz., Atg7) raišką, taip palaikydamas endotelio ląstelių homeostazę.
NAM sukeltas autofagijos slopinimas: Perteklinis NAM slopina SIRT1, didina Atg7 acetilinimą ir blokuoja autofagosomų formavimąsi.
4. PARP ir CD38 peraktyvavimas
Išemijos–reperfuzijos pažeidimo arba diabetinės kardiomiopatijos atveju DNR pažeidimai ir oksidacinis stresas lemia per didelį PARP1 aktyvavimą, suvartojant didelius NAD+ kiekius. Tai slopina glikolizę ir mitochondrijų kvėpavimą bei pagreitina ląstelių žūtį. CD38 perteklius dar labiau pablogina NAD+ išeikvojimą, sukuriant užburtą ratą.III. Terapinės NAD+ papildų strategijos
Keletas strategijų gali padidinti NAD+ lygį, įskaitant NAD+ pirmtakų papildymą ir NAD+ vartojančių fermentų slopinimą. Tyrimai rodo, kad kombinuotos strategijos gali pagerinti širdies ir kraujagyslių rezultatus. Aterosklerozės atveju padidėjęs NAD+ lygis mažina lėtinį uždegimą ir mažina MTL cholesterolį. NAD+ taip pat gerina endotelio funkciją ir kraujagyslių išsiplėtimą. Sergant vainikinių arterijų liga, padidėjęs NAD+ lygis gerina autofagiją ir mitochondrijų funkciją, tuo pačiu mažina ROS gamybą, uždegimą ir audinių nekrozę.
4 pav. NAD+ papildų terapijos ir jų poveikis ŠKL
1. Papildymas NAD+ prekursoriais
NAD+ pirmtakai tiesiogiai arba netiesiogiai dalyvauja NAD+ biosintezėje per skirtingus metabolinius kelius ir yra plačiausiai ištirta intervencijos strategija. Maisto papildymas NAD+ pirmtakais – tokiais kaip triptofanas, NA, NAM, nikotinamido ribosidas (NR) ir NMN – efektyviai didina NAD+ lygį tiek gyvūnams, tiek žmonėms.2. NAD+ vartojančių fermentų slopinimas
Slopinant per didelį NAD+ vartojančių fermentų aktyvavimą, sumažėja nereikalingas NAD+ išeikvojimas ir tai ypač naudinga sergant ligomis, susijusiomis su oksidaciniu stresu ar DNR pažeidimu.
|
| NAD+ papildymas | Trukmė | Dalyviai | Imties dydis | Rezultatai | Tyrimo identifikavimas |
| NMN | 60 dienų | Sveiki suaugusieji, 40–65 metų amžiaus | 66 | Serumo NAD+/NADH lygio ir kraujospūdžio pokyčiai | NCT04228640 |
| NMN | 28 dienos | Sveiki savanoriai nuo 30 iki 60 metų | 20 | Arterinio kraujospūdžio, širdies ritmo ir lipidų pokyčiai | NCT04862338 |
| NR | 6 savaitės | Sveiki vidutinio amžiaus suaugusieji | 30 | Kraujospūdžio pokyčiai | NCT02921659 |
| NR | 6 savaitės | Vyresnio amžiaus pacientai, sergantys hipertenzija | 49 | Sistolinio kraujospūdžio ir arterijų standumo pokyčiai | NCT04112043 |
| NR | 3 mėnesiai | Pacientai, sergantys vidutinio sunkumo ar sunkia lėtine inkstų liga | 118 | Aortos standumo ir arterinio kraujospūdžio pokyčiai | NCT04040959 |
| NAM | 48 mėnesiai | Moterys, sergančios ankstyvos pradžios preeklampsija | 25 | Vidutinio kraujospūdžio pokyčiai | NCT03419364 |
