Kaip suderinti NMN kaupimo sukeltą aksonų degeneraciją su anti-senėjimo NMN poveikiu
1. Įvadas
NAD pirmtakas stipriklis,nikotinamido mononukleotidas (NMN) turiteigiamą poveikįosenėjimui, tačiau per didelisNMN kaupimasisgali gali sukelti aksonų degeneraciją. Kaip suderinti teigiamą NMN poveikį senėjimui suaksonų degeneracijastorosiossukelta NMNakaupimosi vis dar yra iššūkis. Šiame tyrime atliekama preliminari šios problemos diskusija.2. Aksonų degeneracijos apibrėžimas ir patologiniai pokyčiai
Aksonų degeneracija – tai degeneraciniai aksono pokyčiai, atsirandantys dėl tiesioginio pirminio pažeidimo arba dėl tokių ligų kaip neuronų medžiagų apykaitos sutrikimai, kuris yra dažnas nervų sistemos patologinis pokytis. Patologiniai pokyčiai po aksono pažeidimo apima aksono patinimą, lūžį, atsitraukimą ir atrofiją.3. Ryšys tarp NMN ir sterilios alfa bei TIR motyvą turinčio baltymo 1 (SARM1)
SARM1 yra daugiafunkcis fermentas, turintis bazių mainų aktyvumą, kuris gali skaidyti nikotinamido adenino dinukleotidą (NAD) į adenozino difosfato ribozę (ADPR), ciklinę adenozino difosfato ribozę (cADPR) ir nikotinamidą (NAM). Didelė dalis įrodymų rodo, kad degeneracinį fermentą SARM1 suriša ir aktyvuoja NMN. Todėlnepavykusaspaversti pakankamo NMN kiekio į NADgali atsirasti toksiškas NMN kaupimasis ir aksonų degeneracija.4. Specifinis aksonų degeneracijos kelias
NMN sukelia aksonų degeneraciją tik esant SARM1, todėl toksiškas kaupimasis patenka į bendrą aksonų mirties kelią. Pažymėtina, kad nikotinamido mononukleotido adeniltransferazės (NMNAT) turi platesnį, ląstelės skyrių specifinį reguliavimo vaidmenį SARM1 aktyvumui. Pavyzdžiui,NMNAT2 išsekimas yra susijęs suSARM1 aktyvacija aksonuose.Trumpai tariant, NMNAT2 išsekimas gali sukelti NMN kaupimąsi.ToliauNMN prisijungia prie pro-degeneracinio baltymo SARM1 ir jį aktyvuoja, todėl greitai sunaudojamas NAD ir atsiranda aksonų degeneracija.
5. NAD pirmtakųNAD pirmtakaipoveikis aksonų sveikatai
NAD pirmtakai greičiausiai yra saugūs daugumai žmonių, tačiau yra rizikaforžmonėms, kurių NMNAT aktyvumas sutrikęs, nesšie papildai gali sukelti SARM1 aktyvaciją ir neurodegeneraciją.Sveikiems asmenims greitasNMN pavertimas į NAD gali būti atliekamasNMNAT2, kuris padedaišvengti jonų toksiško NMN kaupimosi irpalaikyti amidintų NAD pirmtakųsveikus neuronus ir aksonus.Tačiau, sumažėjus NMNAT2 lygiui ar aktyvumuigali padidėtiNMN,taipsukeliant SARM1 aktyvaciją, didesnį aksonų pažeidžiamumą ir (arba) aksonų degeneraciją.
6. SARM1 aktyvumo veiksniai
SARM1 aktyvumą reguliuoja NMN ir NAD santykis. Kai NMN padidėja, dalinis SARM1 slopinimas stebimas tik esant didelėms NAD koncentracijoms.Nepakankamas NMN pavertimas į NAD dėl sutrikusio NMNAT aktyvumo yra labiausiai tikėtinas scenarijus, kai NMN gali tapti toksiškas.NMN lygio pokytis, artimas fiziologinei koncentracijai, turi daug didesnį poveikį SARM1 aktyvumui nei NAD lygis. Dvigubai padidėjus NAD lygiui, nepakanka atidėti aksonų degeneraciją po pažeidimo, o net didesnis NAD lygis tik laikinai atitolina aksonų degeneraciją.
7. SARM1 aktyvacijos ir teigiamo NMN poveikio senėjimui sąveika
3. NADSYN1 variantų įtaka fermentiniam aktyvumui ir fenotipuisubletalinė / lėtinė SARM1 aktyvacija gali padidinti aksonų pažeidžiamumą arba turėti didelį poveikįaukštynNAD homeostazei ir svarbiems tarpląsteliniams signaliniams keliams neuronuose.Taiisesminis gyvybei išsaugoti NAD homeostazęčios NAD homeostazė. NAD homeostazės palaikymas gali būti perspektyvi senėjimo stabdymo strategija.Panašiai, NMNAT2 išsekimas padidina aksonų pažeidžiamumą, o NMNAT2 lygis mažėja su amžiumi. Šios išvados rodo, kad 4. ir NMNAT2gali būti pagrindinis veiksnyssuderinant aksonų degeneraciją, kurią sukeliaNAD pirmtakoNMN kaupimasis, ir teigiamą NMN poveikį senėjimui.
8. Išvada
Efektyvus NMN pavertimas į NAD yra raktas į SARM1 aktyvacijos ir neurotoksiškumo prevenciją. SARM1 ir NMNAT2 gali būti sankirtos veiksniai tarp aksonų degeneracijos ir senėjimo stabdymo terapijos.Nuorodos
Loreto, Andrea et al. “NMN: The NAD precursor at the intersection between axon degeneration and anti-ageing therapies.” Neuroscience research vol. 197 (2023): 18-24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004BONTAC NMN produkto savybės ir privalumai
* Pramonėje pirmaujanti technologija: 15 tarptautinių NMN patentų
* Savos gamyklos ir daugybė tarptautinių sertifikatų užtikrina aukštą produktų kokybę ir stabilų tiekimą
* NMNžaliavų tiekėjas garsiai David Sinclair komandai iš Harvardo universiteto
