Kaip suderinti NMN akumuliacijos sukeltą aksonų degeneraciją su NMN senėjimo priešpriešiniu poveikiu
1. Įvadas
NAD pirmtakas nIcotinamido mononukleotidas (NMN) rodo aNaudingas poveikison senėjimas, tačiau per daugNMN KaupimasisGegužė Veda prie aksonų degeneracijos. Kaip sukurti NMN senėjimą stabdantį efektą suderinama suAksonų degeneracijacNMNaKaupimas vis dar yra iššūkis. Šiame tyrime vykdoma preliminari diskusija šiuo klausimu.2. Aksonų degeneracijos apibrėžimas ir patologiniai pokyčiai
Aksonų degeneracija reiškia degeneracinius aksono pokyčius, atsirandančius dėl tiesioginio pirminio pažeidimo arba dėl ligų, tokių kaip neuronų medžiagų apykaitos sutrikimai, kuris yra dažnas patologinis nervų sistemos pokytis. Patologiniai pokyčiai po aksonų pažeidimo apima aksonų patinimą, lūžius, susitraukimą ir atrofiją.3. NMN ir sterilios alfa bei TIR motyvo 1 (SARM1) ryšys
SARM1 yra daugiafunkcis fermentas, turintis bazių mainų aktyvumą, galintis skaidyti nikotinamido adenino dinukleotidą (NAD) į adenozino difosfato ribozę (ADPR), ciklinę adenozino difosfato ribozę (cADPR) ir nikotinamidą (NAM). Daug įrodymų rodo, kad degeneracinis fermentas SARM1 bus prisijungęs prie NMN ir aktyvuojamas jo. Todėl,NepavyksEdconverSion pakankamas NMN į NADgali sukelti toksinė NMN kaupimasis ir aksonų degeneracija.4. Konkretus aksonų degeneracijos kelias
NMN sukelia aksonų degeneraciją tik esant SARM1, todėl toksinų kaupimasis vyksta bendru aksono žūties keliu. Ypač svarbu, nikotinamido mononukleotideadenyliltransferazės (NMNAT) atlieka platesnį, kiekvienam skyriui specifinį reguliavimo vaidmenį SARM1 veikloje. Pavyzdžiui,NMNAT2 išeikvojimas siejamas suSARM1 aktyvacija aksonuose.Trumpai tariant, NMNAT2 išsekimas gali sukelti NMN kaupimas.Toliau,NMN jungiasi prie prodegeneracinio baltymo SARM1 ir jį aktyvuoja, sukeldamas greitą NAD vartojimą ir aksonų degeneraciją.
5. PoveikisNAD pirmtakai ant Aksonų sveikata
NAD pirmtakai greičiausiai bus saugūs daugumai žmonių, tačiau yra rizikadėlŽmonės su sutrikusia NMNAT veikla, kaipšie papildai gali sukelti SARM1 aktyvaciją ir neurodegeneraciją.Sveikiems žmonėms greitas bendravimasSion iš NMN į NAD gali būti įgyvendintaNMNAT2, kuris yra laidusužkirsti keliąjonas NMN toksinų kaupimasis irPriežiūra išSveiki neuronai ir aksonai.Dar, Sumažinimas NMNAT2 lygis arba veiklagali lemti reguliavimo padidėjimąNMN,taigitai sukelia SARM1 aktyvaciją, padidėjusį aksonų pažeidžiamumą ir/arba aksonų degeneraciją.
6. SARM1 veiklos veiksniai
SARM1 veiklą reguliuoja NMN ir NAD santykis. Kai NMN kyla, dalinis SARM1 slopinimas pastebimas tik esant didelėms NAD koncentracijoms.Neefektyvus NMN konvertavimas į NAD dėl sutrikusios NMNAT veiklos yra labiausiai tikėtinas scenarijus, kai NMN gali tapti toksiškas.NMN lygio pokytis arti fiziologinės koncentracijos turi daug didesnę įtaką SARM1 aktyvumui nei NAD lygis. Dvigubas NAD lygio padidėjimas nėra pakankamas, kad atidėtų aksono degeneraciją po traumos, o dar didesnis NAD lygis tik laikinai atideda aksono degeneraciją.
7. SARM1 aktyvacijos ir NMN senėjimo poveikio sąveika
Sub-mirtinas/lėtinis SARM1 aktyvavimas gali padidinti aksonų pažeidžiamumą arba turėti reikšmingą poveikįaukštynapie NAD homeostazę ir svarbius viduląstelinius signalizacijos kelius neuronuose.TaiyraLemiamas visam gyvenimui į pRezervacijae NAD homeostazė. NAD homeostazės palaikymas galėtų būti veiksminga senėjimą stabdanti strategija.Panašiai NMNAT2 išeikvojimas didina aksonų pažeidžiamumą, o NMNAT2 lygis mažėja su amžiumi. Šie rezultatai rodo, kad SARM1 ir NMNAT2gali būti pagrindinis veiksnyssuderinkite aksonų degeneraciją, kurią sukėlė kaupimasisNAD pirmtakasNMN ir NMN senėjimo efektas.
8. Išvada
Efektyvus NMN pavertimas NAD yra raktas į SARM1 aktyvacijos ir neurotoksiškumo prevenciją. SARM1 ir NMNAT2 gali būti aksonų degeneracijos ir senėjimą stabdančios terapijos sankirtos veiksniai.Nuoroda
Loreto, Andrea ir kt. "NMN: NAD pirmtakas, esantis aksono degeneracijos ir anti-senėjimo terapijų sankirtoje." Neuroscience research, t. 197 (2023): 18-24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004BONTAC NMN Produkto savybės ir privalumai
* Pramonės lyderio technologija: 15 vidaus ir tarptautinių NMN patentų
* Savarankiškai valdomos gamyklos ir daugybė tarptautinių sertifikatų, užtikrinančių aukštą produktų kokybę ir stabilų tiekimą
* NMNgarsios Harvardo universiteto David Sinclair komandos žaliavų tiekėjas
